Estradiolo

(17b)-Estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolo

C18H24O2




pm 272,39

CAS 50-28-2

Sinonimi: diidrofollicolina; diidrossiestrina; 3,17-epidiidrossiestratriene; ormone diidrofollicolare; cis-estradiolo

DCI estradiol

INN estradiol

Brevetti : U.S., 2 096 744, 1938; U.S., 2 225 419, 1941; U.S. 2 361 847,1944

Farmacopee : PH. FR., USP

Notizie generali – L'estradiolo è l'estrogeno naturale più potente; è stato isolato dal liquido follicolare e dal tessuto placentare. Viene principalmente preparato per sintesi a partire dall'estrone per riduzione del gruppo 17-chetonico.

Proprietà chimico-fisiche – Cristalli igroscopici o polvere cristallina bianca o bianco-crema. Praticamente insolubile in acqua; solubile in alcool (1:28), in acetone (1:17), in diossano e in soluzioni di idrossidi alcalini; poco solubile in etere (1:150) e in cloroformio (1:435); moderatamente solubile in oli vegetali.
p.f. = 173-179 °C
[a] compreso tra +76° e +83° (c=1 in diossano)

Identificazione – 1) La sostanza assorbe nell'UV alle lunghezze d'onda di 225 e 280 nm. 2) Lo spettro IR, registrato in olio minerale, mostra assorbimenti identici a quelli di uno standard di riferimento (1245, 1054, 1227, 1493, 1276, 821 cm-1). 3) Esame GC. Colonna Chromosorb G, 2 m x 4 mm; temperatura colonna: gradiente compreso tra 100° e 300 °C; gas di trasporto: azoto a 45 ml/min.

Saggi di purezza – Acqua: £ 3,5%.

Determinazione quantitativa – Si determina per HPLC su colonna di vetro, 3,9 mm x 30 cm, riempita con ottadecil silano chimicamente legato a silice porosa; eluente: acetonitrile/acqua (55/45); flusso: 1 ml/min; rivelante: luce UV a 205 nm.

Conservazione – L'estradiolo si conserva in recipienti chiusi ermeticamente, al riparo dalla luce.

Proprietà farmacologiche – L'estradiolo, ormone prodotto dal follicolo ovarico nella donna, è il più attivo degli estrogeni naturali. Agisce su recettori specifici posti a livello di organi bersaglio (corpo luteo, utero, vagina, mammella, ipofisi, ipotalamo) attivando diverse funzioni metaboliche, la sintesi dell'RNA e l'anabolismo proteico. L'estradiolo, così come gli altri estrogeni naturali, è responsabile della normale crescita e sviluppo dei caratteri sessuali secondari nella donna e interviene sulla ghiandola ipofisaria influenzando la secrezione delle gonadotropine.

Farmacocinetica – L'estradiolo è assorbito sia dal tratto gastrointestinale che attraverso la cute e le mucose. Si lega solo parzialmente alle proteine plasmatiche ed è rapidamente metabolizzato nelle pareti intestinali e nel fegato ad estriolo, estrone ed altri numerosi prodotti di degradazione. È escreto nelle urine come solfato, glucuronide o, in piccola percentuale, come molecola immodificata.

Indicazioni terapeutiche – L'estradiolo viene somministrato come terapia sostitutiva: infatti ha la funzione di supplire alla carenza di estrogeni endogeni che viene a verificarsi nella donna durante il periodo menopausale e post-menopausale o dopo un intervento di ovariectomia. L'estradiolo e i suoi esteri semisintetici sono quindi usati principalmente nel trattamento dei sintomi della menopausa e della post-menopausa e nel trattamento dell'insufficienza ovarica di qualsiasi origine. L'estradiolo è stato usato anche nel trattamento palliativo del carcinoma della prostata e del carcinoma della mammella in donne in periodo post-menopausale. È importante ricordare che l'associazione di estradiolo con progestinici è utilizzata nella contraccezione orale.

Posologia e vie di somministrazione – L'estradiolo viene somministrato per via orale, per applicazione vaginale, per via percutanea con l'applicazione di sistemi transdermici adesivi, per via sottocutanea mediante l'inserimento di impianti. I sistemi transdermici, che costituiscono la forma farmaceutica più usata, vanno applicati su una zona di cute pulita, asciutta, priva di peluria. Ogni sistema contiene una quantità di principio attivo che viene gradualmente ceduta in 3-4 giorni (50-100 µg di estradiolo al giorno). La terapia è normalmente ripetuta ciclicamente: vengono applicati due cerotti per settimana per tre settimane; segue una settimana di riposo e quindi nuovamente l'applicazione di due cerotti per settimana per tre settimane. In alternativa ai sistemi transdermici, si può usare una terapia orale, somministrando inizialmente 1-2 mg di farmaco al giorno e regolando poi il dosaggio a seconda della risposta della paziente, oppure una terapia locale inserendo in vagina 2-4 g di crema alla concentrazione dello 0,01%, una volta al giorno per 1-2 settimane.

Effetti collaterali – Possono manifestarsi nausea, vomito, tensione mammaria, emorragie vaginali, leucorrea, iperplasia endometriale, ritenzione di fluidi e sodio, ipertensione, alterata tolleranza al glucosio, prurito durante l'applicazione locale e leggero e transitorio eritema dopo la rimozione del sistema. Nell'uomo può comparire ginecomastia.

Controindicazioni e precauzioni d'uso – L'uso di estradiolo è controindicato nelle pazienti con all'anamnesi carcinoma mammario o altre neoplasie estrogeno-dipendenti, endometriosi, insufficienza epatica, tromboflebiti o episodi tromboembolici. Controindicato anche in caso di gravidanza e durante il periodo di allattamento. La somministrazione di estradiolo richiede prudenza per i potenziali effetti teratogeni del farmaco. Così come gli altri estrogeni, anche l'estradiolo va somministrato con cautela in pazienti affetti da asma, epilessia, edemi, cefalea, cardiopatie, nefropatie. È prudente controllare attentamente le pazienti adolescenti perchè l'estradiolo potrebbe provocare una precoce saldatura dell'epifisi. La terapia col farmaco deve essere immediatamente sospesa alle prime manifestazioni di disturbi trombotici.

Interazioni – I farmaci che hanno un effetto di induzione egli enzimi microsomiali epatici (es. barbiturici, idantoina, fenilbutazone, rifampicina, meprobamato, ecc.) inibiscono le proprietà degli estrogeni accelerandone il metabolismo. Il fumo di sigarette aumenta il rischio di episodi tromboembolici nelle donne che assumono estrogeni.

Letteratura – U. Eder et al., Ber. 109, 2948, 1976; W. Oppolzer, D.A. Roberts, Helv. Chim. Acta 63, 1703, 1980; Med. Lett. 28, 119, 1986; B. Dusterberg, Y. Nishino, Maturitas 4, 315, 1982; R. W. Lievertz Am. J. Obstet. Gynecol. 156, 1289, 1987; P.L. Selby, M.Peacock, Br. Med. J. 293, 1337, 1986; R. J. Chetkowski et al., New Engl. J. Med. 314, 1615, 1986; L. Lasagna, D.J. Greenblatt, ibid. 314, 1638, 1986.

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